嵌合抗原受体T细胞免疫疗法自问世以来,在对B细胞淋巴瘤患者治疗中取得了非常好的临床效果。
超过60%的复发难治型B细胞淋巴瘤患者,要么对CAR-T疗法不响应,要么治疗后产生耐受,导致疾病再次复发。如何提高CAR-T疗法的抗肿瘤效果,是当前亟待解决的问题。
CAR-T疗法消灭肿瘤细胞的作用机制:经改造后的T细胞,识别肿瘤细胞上特异表达的抗原并与之结合,CAR-T细胞随后被激活,并通过死亡受体介导的外源性凋亡通路,穿孔素/颗粒酶B介导的内源性凋亡通路,或者分泌的促炎症细胞因子来诱导癌细胞凋亡。
不难想象,肿瘤细胞可以通过下调对凋亡信号的灵敏度来逃避CAR-T细胞的攻击,许多研究也确实证明了这一点。有研究团队通过全基因组筛选发现,在肿瘤细胞中敲除死亡受体信号分子FADD或者BID,会导致肿瘤细胞对CAR-T耐受。
他们发现,抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂能够与CAR-T疗法产生协同作用,更有效的治疗B细胞淋巴瘤。
他们还设计制造了过表达BCL-2或者BCL-2突变的CAR-T细胞,发现过表达BCL-2不仅能提高CAR-T细胞对BCL-2抑制剂毒性的抵抗能力,还能增强其抗肿瘤能力。
他们提出并验证了通过同时调节CAR-T细胞和肿瘤细胞的BCL-2信号通路,来提高CAR-T抗肿瘤效果的治疗新思路。
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