首页 > 科普文章 > 巨噬细胞竟会借助纤维化环境,给CD8+T细胞“断粮”导致免疫逃逸

巨噬细胞竟会借助纤维化环境,给CD8+T细胞“断粮”导致免疫逃逸

| 87次浏览

进一步分析显示,TAMs内两条主要的精氨酸代谢途径,即参与脯氨酸合成和生成胶原为主的细胞外基质,都会被TGF-β信号和基质硬化导致的机械应力激活。

肝癌、乳腺癌、胰腺癌等许多常见癌症发生时,往往都伴有所在器官的纤维化,而且纤维化大多是祸非福,比如胰腺癌微环境的纤维化就帮肿瘤多穿了一层“盔甲”,使治疗药物和免疫细胞难以抵达肿瘤部位,抗癌难度因此陡增。但一项研究显示,肿瘤相关巨噬细胞也会在纤维化的作用下,继续给抗癌治疗上难度。

研究者们发现,当感受到乳腺癌肿瘤微环境因纤维化改变导致的基质硬化时,TAMs就会在转化生长因子β的作用下,启动类似于伤口愈合时的生物合成程序来产生大量胶原,而合成胶原会消耗微环境中的精氨酸,并进一步推动脯氨酸合成和鸟氨酸分泌,使代谢微环境变得对CD8+T细胞更为不利,从而抑制了抗肿瘤免疫应答。

在之前的一项研究中,研究团队已经揭示TAMs能够驱动乳腺癌微环境胶原交联及基质硬化,并以这种促纤维化作用推动癌症进展,但研究者们猜测,纤维化也会反过来影响TAMs的表型乃至代谢行为,于是在专门的小鼠模型中进行了实验。

分析显示,当MMTV-PyMT小鼠在8周龄开始发生乳腺肿瘤微环境的纤维化和基质硬化时,微环境内TAMs的基因表达也同步开始改变,与胶原等细胞外基质合成和重塑相关的基因表达显著上调;而只有在TAMs等骨髓来源巨噬细胞存在时,肿瘤微环境中才能发生VI型胶原沉积,说明TAMs能直接通过合成胶原相关分子,参与微环境的纤维化进程。

对外部数据库乳腺癌患者资料的分析也显示,II-IIIA期乳腺癌患者如存在TAMs内胶原合成和重塑相关基因的基因特征,则与生存预后不良显著相关,同时这种基因特征也与肿瘤的免疫表型,即免疫富集型/间质型/沙漠型挂钩,看来主要受害者就是免疫细胞们了。

根据启动子motif分析,研究者们认为最可能在上游调控TAMs的就是TGF-β,此前也有研究显示TGF-β可介导肿瘤微环境的T细胞排斥;在髓系细胞缺少TGF-β信号的小鼠模型中,研究者们果然观察到了肿瘤微环境间质胶原的减少,同时肿瘤体积也明显缩小,因凋亡而死的癌细胞大增,微环境内也有了更多的CD8+T细胞浸润,显然是利于抗癌的改变。

接下来就是从代谢角度,分析基质硬化和TGF-β介导的TAMs胶原合成影响免疫应答的机制了,研究者们首先发现微环境内的精氨酸水平会在基质硬化被抑制时显著上升,而精氨酸代谢物中的脯氨酸、鸟氨酸则相应减少,这符合TAMs可通过精氨酸酶1代谢精氨酸、生成鸟氨酸的特征,敲除TAMs的ARG1则会使胶原合成减少,且抗肿瘤免疫增强。

进一步分析显示,TAMs内两条主要的精氨酸代谢途径,即参与脯氨酸合成和生成胶原为主的细胞外基质,都会被TGF-β信号和基质硬化导致的机械应力激活,基质硬化甚至还会使一部分谷氨酰胺转化为脯氨酸;而在TGF-β信号和基质硬化的协同作用下,精氨酸代谢生成的鸟氨酸也显著增多,并随即被分泌到肿瘤微环境中。

大量精氨酸被TAMs代谢掉,对CD8+T细胞来说已经非常糟糕了,因为CD8+T细胞的数量扩增和细胞毒性作用都高度依赖代谢精氨酸,微环境中的鸟氨酸增多更是雪上加霜:研究者们向小鼠的饮水中加入精氨酸或鸟氨酸,发现以此外源性补充鸟氨酸,会直接减少肿瘤内浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量,并减弱它们的抗癌能力;就算先用过PD-1抑制剂处理,再加入鸟氨酸也会使免疫激活的效应近乎消失,这种代谢层面的调控可真要命了。

说实话,看完论文真是特别同情CD8+T细胞,它们浸润到纤维化程度较高的肿瘤,本来就是个历尽艰辛的过程,结果还要被TAMs这些人体里的“内奸”再摆一道,在代谢层面被牢牢吃死,简直是太惨了,本次研究也揭示了纤维化从代谢角度影响抗癌免疫应答的全新探索角度,希望未来也能开发出相应的抗癌疗法吧。

仅供参考,具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行。
相关阅读
干细胞与免疫细胞储存、研发、制备及应用;建立了符合GMP标准的实验室,获得中国人保PICC承保,取得了ISO 9001:2015质量管理体系、ISO 45001:2018职业健康安全管理体系、ISO 14001:2015环境管理体系的权威认证...
最新科普 为您持续推送健康知识
那个医院做干细胞治疗肾上腺皮质功能减退症价格多少
关于干细胞治疗肾上腺皮质功能减退症的价格,首先需要明确的是,这种治疗方法在不同国家和地区、不同的医疗机构之间可能存在较大的差异。此外,由于干细胞疗法仍处于研究和发展阶段,其安全性和有效性仍在评估之中,...
宜春做免疫细胞注射的医院
宜春地区进行免疫细胞注射治疗的医疗机构时,首先需要了解免疫细胞治疗的基本概念及其应用领域。免疫细胞治疗是一种利用患者自身免疫系统来对抗疾病的方法,尤其在癌症、自身免疫性疾病等领域的研究与应用日益广泛。...
哪家医院可以做干细胞移植治疗帕金森
在哪家医院可以进行干细胞移植治疗帕金森病时,我们首先需要了解干细胞移植疗法的现状及其在帕金森病治疗中的应用。帕金森病是一种慢性进行性神经系统疾病,主要影响大脑中产生多巴胺的神经细胞,导致运动功能障碍。...
50岁还可以打免疫细胞吗
随着科技的进步和人们对健康意识的提升,越来越多的人开始关注如何通过科学手段来延缓衰老、提高生活质量。免疫细胞疗法作为一种新兴的医疗技术,近年来受到了广泛关注。对于50岁的人来说,是否可以进行免疫细胞治...
抚顺打一针免疫细胞多少钱?附免疫细胞费用介绍
在讨论抚顺地区进行免疫细胞治疗的费用之前,首先需要了解免疫细胞治疗的基本概念及其在医疗领域的应用。免疫细胞治疗是一种利用人体自身免疫系统来对抗疾病的方法,特别是对于癌症等疾病的治疗显示出了一定的潜力。...
干细胞针对酒精性肝炎可以治疗吗
 干细胞在酒精性肝炎治疗中的应用酒精性肝炎是一种由长期大量饮酒引起的肝脏炎症性疾病,其特点是肝细胞损伤、炎症反应和纤维化。随着医学研究的深入,干细胞疗法作为一种新型的治疗手段逐渐受到关注。本文将干细胞...
浙江干细胞机构有多少家,浙江干细胞机构排名
在浙江省,随着生物技术的快速发展,干细胞研究与应用逐渐成为医疗健康领域的一大热点。干细胞因其独特的生物学特性,在疾病治疗、组织修复等方面展现出巨大潜力,吸引了众多医疗机构和科研单位的关注。根据公开资料...
干细胞能治肝损伤吗多少钱一针
干细胞治疗作为一种新兴的医疗技术,近年来在多种疾病的治疗中展现出了一定的潜力,包括对肝损伤的治疗。然而,关于干细胞治疗的具体应用、效果及费用等方面,需要综合考虑多个因素。项目检查费用:肺部CT检查费用...
永州打干细胞多少钱一针,影响价格的因素
关于永州地区注射干细胞的价格问题,首先需要明确的是,干细胞治疗是一种较为前沿的医疗技术,其应用范围广泛,包括但不限于抗衰老、疾病治疗等领域。然而,由于技术复杂性高、监管严格等因素,不同地区、不同医疗机...
永城哪家医院有干细胞疗法
永城地区的医疗机构是否提供干细胞疗法时,首先需要明确的是,干细胞疗法作为一种前沿的医疗技术,在中国受到严格的监管。根据国家卫生健康委员会的规定,任何医疗机构开展干细胞临床研究和应用,必须获得相应的资质...