自2017年首款CAR-T细胞疗法上市以来,细胞治疗时代正式开启,在多种肿瘤治疗中取得了很好的临床效果,B细胞淋巴瘤就是其中一种。
研究团队展开了CAR-T疗法抗肿瘤效果提升的探索,他们发现,抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂能够与CAR-T疗法产生协同作用,进而对B细胞淋巴瘤产生更加有效的治疗效果。
他们也设计制造了过表达BCL-2或者BCL-2突变的CAR-T细胞,发现过表达BCL-2不仅可以提升CAR-T细胞对BCL-2抑制剂毒性的抵抗能力,还能增强其抗肿瘤能力。
为了弄清楚BCL-2过表达可能提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的机制,研究人员进行了体外和体内CAR-T细胞的功能研究。研究人员发现,BCL-2过表达可以在缺乏细胞因子产生的生存信号的情况下保护CAR-T细胞,可能是通过增强的JAK-STAT生存信号通路。也即,BCL-2介导的细胞凋亡通路,对CAR-T细胞疗法的抗肿瘤能力具有非常重要的调节作用。
研究人员表示,尽管BCL-2过表达使得CAR-T细胞抗淋巴瘤活性的显著提升,但这种方法的关键问题在于其长期安全性。为了解决安全性问题,研究人员设计了一种带有基于抗体介导的自杀基因控制元件的BCL-2过表达CAR-T细胞,同时也证明了其有效性。
研究人员提出并证实了通过调节CAR-T细胞和肿瘤细胞的BCL-2信号通路,来提高CAR-T细胞抗肿瘤效果这一新的治疗思路。
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