既往研究显示Pirin蛋白与铁离子的结合对它的活性有重要影响,现在SP2509能和Pirin蛋白结合,又会调控hTERT表达水平,那是不是意味着铁离子也和hTERT调控的端粒酶活性有关呢?
研究成果显示,红肉等食物内富含的铁离子,会被体内一种名为Pirin的蛋白利用,参与端粒酶活性催化单位的重激活,随后hTERT就会通过帮癌细胞“永生”等方式促肠癌进展,好在研究者们也筛选出了一种hTERT抑制剂。
既往研究显示,hTERT属于端粒酶当中的“限速”亚单位,其活性直接决定着端粒酶的活性,而端粒酶的活性升高又可以帮癌细胞稳定端粒长度,这就让癌细胞能更轻松地不断分裂增殖,所以在许多实体瘤中都能检出hTERT的高表达,且这往往与患者预后不良相关。新加坡研究者们此次研究的出发点,也是想找到一种调控hTERT进而影响端粒酶的药物。
研究者们基于NanoLuc技术和高通量筛选,找到了一种名为SP2509、能够有效降低hTERT mRNA水平和端粒酶活性的小分子药物,但这却和它原本的功能——抑制组蛋白去甲基化酶LSD1完全不沾边,敲除或过表达LSD1也不会影响hTERT表达;借助质谱分析等技术研究者们才发现,SP2509更主要的功能是结合Pirin蛋白并增强其稳定性。
对40例新近切除肠癌样本的分析显示,12例样本肿瘤部位的端粒酶活性显著增强,且其中10例还同时显著富集铁离子,如此之高的重合度说明二者关系极其密切;进一步的单细胞测序更是明确证实,高表达hTERT(即端粒酶活性较高)的细胞亚群,也普遍有着Pirin蛋白及铁离子代谢相关基因的高表达。
接下来,研究者们开始逐步解析Pirin蛋白和铁离子调控hTERT及端粒酶活性的机制:Pirin蛋白本身具有转录调节作用,而发挥这种调节作用的前提是与铁离子结合,前面提到的小分子抑制剂SP2509就是通过与铁离子竞争性结合,使Pirin对hTERT的调控活性减弱。
Pirin对hTERT的调控是铁离子依赖性的,因此Pirin蛋白才会与肠癌内的铁离子水平和hTERT活性呈正相关性。更进一步的分析显示,Pirin蛋白与铁离子结合后,会与转录因子NFAT-1竞争性结合,从而负向调控E3泛素连接酶FBXW7,这会显著增强细胞内重要转录因子Sp1的稳定性,再由Sp1结合到hTERT基因的启动子部位进行正向调控。
此前对于饮食中的铁是否与肠癌发生相关,流行病学研究并没有给出明确答案,干预就更谈不上了,而从本次研究来看,至少红肉里的铁离子还真在某种程度上当了帮凶。而从治疗干预的角度来说,以铁离子作为生物标志物,从hTERT入手进行精准治疗更有可行性,毕竟正常细胞一般不表达hTERT,这就是好靶子一枚啊。
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